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HOME > 研究 > 研究紹介 > 応用化学専攻|松﨑典弥 准教授
応用化学専攻「3次元構造を制御したヒト生体組織モデルの創成」
生体に近い3次元構造組織を構築すべく細胞の積層を制御、再生医療の扉を開く 応用化学専攻 松﨑典弥 准教授

iPS細胞だけでは3次元の組織や臓器はつくれない

再生医療への期待が高まっている。様々な細胞への分化が可能なiPS細胞の登場などで、病気や事故によって機能を失ったり欠損したりした組織や臓器が取り戻せるのではないかという期待だ。応用化学専攻の松崎典弥准教授もそうした再生医療への貢献をめざす研究者の一人。「細胞レベルでモノづくりをすれば再生医療になる」と、組織を工学的につくる研究に取り組んでいる。

「人の体は細胞でできていますが、細胞やその素材となるタンパク質をどう組み合わせて、どこに置けばいいのかという制御系は工学的な研究分野です。ヒトの体がもつ機能を発現させるには、医学や薬学だけでなく、工学からのアプローチも不可欠なのです」。

ただし、いきなり心臓や肝臓といった臓器がつくれるわけではない。そもそも細胞を3次元的な立体構造に構築することが至難の業なのだ。iPS細胞で様々な組織や臓器になるヒト細胞を手に入れることができるようになっても、『3次元組織構築技術』を確立できなければ再生医療の扉を完全に開くことはできないのだ。

iPS細胞技術と3次元組織構築技術の両方が揃って夢の再生医療の扉が開かれる。

細胞が増殖する足場としてナノ薄膜を考案

細胞を普通に培養皿で培養しても層状に増殖するだけだ。しかも一定の大きさになると増殖は止まる。これは細胞同士が接触すると移動や増殖が止まる接触阻害という機能を細胞が持つからで、この機能が壊れて無限に増殖するのががん細胞だ。膜状にしか増殖しないのは、細胞が足を伸ばして接着するための足場がないからだ。

ではどうやって細胞を積み上げていくのか。

細胞を積層するには、細胞が増殖するための“足場”となるタンパク質の薄膜をナノスケールで制御しなければならない。

まず考えてほしいのが、どうして培養皿の上で細胞が増殖するかだ。実は培養皿にはコラーゲンなどのタンパク質が塗布されていて、細胞の表面にあるインテグリンというタンパク質と微妙に相互作用して接着している。ならばこの仕組みを繰り返してやろうという発想で松崎准教授が考案したのが、培養した細胞の上にタンパク質の膜をつくっていく『細胞積層法』。難しいのは、細胞同士の接着に影響を与えないようにするため、膜の厚さを1000分の1以下のナノメートルレベルにする必要があること。その素材探索には実験を繰り返さねばならなかった。結果、フィブロネクチンとコラーゲンが変成したゼラチンの組合せで薄膜化できることを突きとめ、細胞の3次元組織化に成功。各方面から一躍注目を浴びた。

1度に20層の積層が可能な方法も実現

松崎准教授はさらに研究を進め、さらに優れた3次元組織構築技術を開発した。それが『細胞集積法』で、1層ずつしか細胞を積層できないという『細胞積層法』の弱点を克服。あらかじめ細胞1個ずつに足場となる薄膜をまとわせて、それをまとめて器に入れれば、細胞表面の相互作用が3次元的に起こるという仕組みだ。20層程度の3次元組織が1日で培養できるようになり、細胞の積層化が格段にスピードアップした。このプロセスはキット化され、製薬メーカーの新薬開発において薬剤評価のためのヒト組織の培養などに盛んに利用されている。「産業に役立ってこそ工学部の存在意義がある」という松崎准教授が恩師や先輩たちから受け継いできたポリシーが見事に反映された格好だ。

もちろん、再生医療への貢献をめざす研究はまだ緒に就いたばかりだ。松崎准教授が所属する研究室では、"細胞の3Dプリンター"の研究も進めており、細胞を1個単位でショットできる技術をすでに開発。狙い通り自由に細胞を組み立てられる新たなプロセスの創出に挑んでいる。

血管、リンパ管の形成でより生体に近い組織に

さて、3次元の組織ができたら次につくるべきものは何か。そう、組織を構成する細胞が栄養分を取り入れ、新陳代謝を行うための血管であり、リンパ管だ。実際、細胞20層程度で200マイクロメートルサイズの組織になると、血管がなければ培養液につけても内部の細胞に栄養が届かなくなり、細胞が死んでしまうということが起こってきた。組織を大きく培養するためには避けては通れない課題だ。

そこで松崎准教授は、血管とリンパ管をいかにつくるかを研究。解決のきっかけは血管内皮細胞増殖因子(VEGF)という、新しい血管の作成や既存の血管の分岐伸長の命令を出すタンパク質の存在だった。このタンパク質を出す線維芽細胞を、血管内皮細胞やリンパ管内皮細胞と『細胞集積法』で組織化することで、細胞が自ら血管構造を形成することがわかり、同じくリンパ管についても種類の違うVEGFの働きで形成できることが実証できた。両方混ぜると同一組織に血管とリンパ管が再現できた。

血管、リンパ管、免疫細胞などの付属器を有した多機能3次元組織モデルが実現できれば、アレルギー反応や炎症応答、脈管応答などの機能を複合的に評価可能になる。

ただし、研究はとんとん拍子には進まない。「できた血管やリンパ管を観察すると、その端部が閉じた構造になっていました。これでは外から液を流すことができません。それを貫通させるには、さらに1年以上の試行錯誤が必要でした」。

ブレークスルーが果たせたのは、血管形成のプロセスの根本に立ち戻って考えたから。組織の表面にもう1層細胞を培養することで、見事に開口部ができあがった。研究は壁の連続だというが、この壁の突破がもっともうれしかったと振り返る。

20年後30年後の臓器構築に向かって

すでにヒトの3次元構造組織として、血管壁モデル、肝組織チップ、毛細血管・リンパ管モデル、皮膚モデル、がん浸潤モデルなどを作成し、医学研究や医薬品開発、化粧品開発の現場で使用されているが、さらに松崎准教授は国内50施設、海外10施設と共同研究を進めており、腸などの消化管、肝臓、骨、歯、あるいはリウマチといったヒト組織のモデル化に取り組んでいる。

細胞積層法、細胞集積法のイメージと様々なヒト生体組織モデル。 現在、医薬品の毒性・効果判定試験には細胞と実験動物が用いられているが動物実験は廃止の方向であり、動物とヒトでは細胞の性質が異なる。限りなく生体に近い組織のニーズは高まるばかりだ。

「血管やリンパ管がつくれるようになった結果として、実際の患者さんからがん細胞を採取し、そのがんが血管を介して転移しやすい性質なのか、リンパ管を介して転移しやすい性質なのかを予測する検査モデルなども考えられるようになりました。3次元構造をもっと制御できるようになれば、可能性はさらに広がります」。

現在は薬剤評価のための組織モデルへの応用例が多いが、ゆくゆくは臓器に近いものを組み上げたいという松崎准教授。「手に持てるくらいの臓器も20年30年かければできるんじゃないか。この研究はそういう壮大な挑戦です」と語った。

松﨑 典弥 准教授 応用化学専攻

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